Las modificaciones epigenéticas son patrones hereditarios estables de la expresión de genes que ocurren sin cambios en la secuencia de ADN. Estas incluyen componentes que interactúan en el nivel transcripcional (metilación del ADN y las modificaciones de histonas) y en el nivel postranscripcional –a nivel de ARN (1,2)- que están reguladas por factores internos (mutaciones heredadas, vías metabólicas, perfil neuroendocrino, acción hormonal, etc.) y factores externos (nutrientes, componentes bioactivos de los alimentos, medicamentos, tabaco, radiación, organismos infecciosos, estrés, etc.).

Hay un creciente número de trabajos en los que la metilación de regiones ricas en Citosina y Guanina (CpG) del ADN se asocia a la obesidad y a la pérdida de peso. Así, Dick et al. (2014) investigan 485.000 CpG sitios en 450 muestras de sangre total de 479 personas y en dos cohortes de replicación con 2128 participantes, encontrando una correlación positiva entre el IMC y el estado de metilación de tres CpG sitios en el primer intrón del factor 3α (HIF3A) del gen inducible por hipoxia en las tres cohortes. Aunque el aumento del estado de metilación puede ser causa o consecuencia del aumento del IMC y no muestran una comparación entre sujetos obesos y delgados (3).

Un estudio realizado con la misma plataforma array (4) comparó CpG sitios diferencialmente metilados (basados en estadísticas medias) y CpG sitios diferencialmente variables (basados en las estadísticas de la varianza) en muestras de sangre de 48 jóvenes obesos y delgados. Se observó que la metilación CpG en los participantes obesos era más variable que en los controles. Además, mostraron que los CpG sitios diferencialmente variables, así como los diferencialmente metilados CpG podrían predecir el estado de la obesidad en una población diferente (4).

Feinberg et al. (2010) analizaron 4,5 millones de islas CpG en sangre total de 74 personas en dos tiempos con 11 años de diferencia. Se identificaron cuatro CpG sitios que se correlacionan con el IMC en la misma fuerza y la dirección en ambos momentos. Estos sitios de metilación se encuentran en o cerca de los genes de dominio peptidasa M20 1 (PM20D1), matriz de metalopeptidasa 9 (MMP9), cGMP proteína quinasa dependiente de tipo 1 (PRKG1) y el factor de replicación C subunidad 5 (RFC5). En total, se identifican regiones metiladas en o cerca de 13 genes que se correlacionan con el IMC en ambos tiempos y muchos de los cuales se han descrito que participan en procesos relacionados con la obesidad o la diabetes en estudios anteriores (5).

Pocos estudios se han centrado en los cambios en la metilación del ADN durante la pérdida de peso después de la cirugía bariátrica. En un trabajo se observa que la diferencia entre el nivel de metilación entre sujetos obesos y de peso normal se redujo después de una cirugía de bypass gástrico Roux-En Y. Además, 51 genes mostraron metilación diferencial antes y 6 meses después de la cirugía. Se sugiere que los cambios inducidos por la cirugía en el peso y en la glucosa en ayunas puedan ser responsables de los cambios en la metilación del ADN (6).

Sin embargo, los estudios epigenéticos en el campo de la obesidad están en sus inicios. De hecho, la conexión inicial entre la epigenética y la obesidad se llevó a cabo indirectamente a través de una enfermedad hereditaria relativamente rara: el síndrome de Prader-Willi (SPW) una enfermedad congénita caracterizada por obesidad severa [1,7]. En el diagnóstico clínico de SPW, hay tres mecanismos distintos asociados a la falta de expresión de los genes de la región 15q11.2-q13: microdeleción paterna (70%), disomíauniparental materna (25-30%) y un defecto de impronta (1%). Independientemente de la causa específica, más del 99% de los casos de PSH se puede diagnosticar mediante el análisis de metilación de ADN.

Los frutos de la investigación en epigenética se cosechan ya en el campo del cáncer con el lanzamiento de los primeros agentes terapéuticos basados en mecanismos epigenéticos [1]. Pero este viaje no ha sido fácil o corto, teniendo en cuenta que las primeras publicaciones en la epigenética del cáncer se remontan a 1970. La ventaja de cáncer en la epigenética es fácil de cuantificar haciendo una búsqueda en PubMed utilizando los términos “epigenética” más “cáncer.” Esto proporciona unos 18.167 artículos (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/?term=epigenetic+cancer, 20 de octubre de 2015). Estas cifras contrastan con los resultados obtenidos para una búsqueda similar utilizando los términos “epigenética” más “ obesidad” con 960 artículos (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/?term=epigenetic+obesity, 20 de octubre de 2015).

No obstante, el progreso en el conocimiento está siendo muy importante sobre todo en relación con la función de microRNAs, existen unos 500 en el genoma humano y se estima que pueden regular entre el 74% y el 92% de los mRNAs que codifican proteínas (1). En la actualidad se están estudiando los mecanismos en los que participan microRNAs en relación con la regulación de las funciones metabólicas del hígado y del tejido adiposo en situaciones de obesidad, como posibles candidatos de dianas terapéuticas (2, 8-9).

 

Amelia Martí Del Moral
Catedrática de Fisiología
Dpto. Ciencias de la Alimentación y Fisiología
Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra – España

 

FUENTES:
1. Marti A, Ordovas J. Epigeneticslights up
theobesityfield. ObesFacts. 2011;4:187-90.
2. Marques-Rocha JL, Samblas M, Milagro FI,
Bressan J, Martínez JA, Marti A. NoncodingRNAs,
cytokines, and inflammation-relateddiseases.
FASEB J. 2015;29:3595-611.
3. Dick KJ, Nelson CP, Tsaprouni L, Sandling JK,
Aïssi D, Wahl S, Meduri E, Morange PE, Gagnon F,
Grallert H, Waldenberger M, Peters A, Erdmann
J, Hengstenberg C, Cambien F, Goodall AH,
Ouwehand WH, Schunkert H, Thompson JR,
Spector TD, Gieger C, Trégouët DA, Delouka
P. DNA methylation and body-massindex: a
genomewideanalysis. Lancet 2014; 383: 1990–8.
4. Xu X, Su S, Barnes VA, De Miguel C, Pollock
J, Ownby D, Shi H, Zhu H, Snieder H, Wang X.
A genome-widemethylationstudyonobesity:
differentialvariability and differentialmethylation.
Epigenetics 2013; 8: 522–33.
5. Feinberg AP, Irizarry RA, Fradin D, Aryee
MJ, Murakami P, Aspelund T, Eiriksdottir G,
Harris TB, Launer L, Gudnason V, Fallin MD.
Personalizedepigenomicsignaturesthat are
stableover time and covarywithbodymassindex.
SciTranslMed 2010; 2: 49ra67.
6. Nilsson EK, Ernst B, Voisin S, Almén MS, Benedict
C, Mwinyi J, Fredriksson R, Schultes B, Schiöth
HB. Roux-en Y gastric bypass surgery induces
genome-widepromoter-specificchanges in DNA
methylation in wholeblood of obesepatients.
PLoSOne 2015; 10: e0115186.
7. Gurrieri F, Accadia M. Geneticimprinting:
theparadigm of Prader-Willi and
Angelmansyndromes. EndocrDev. 2009;14:20-8.
8. Abente EJ, Subramanian M, Ramachandran
V, Najafi-Shoushtari SH. MicroRNAs in obesityassociateddisorders. ArchBiochemBiophys. 2015
Sep 26.
9. Chang RC, Ying W, Bazer FW, Zhou B. MicroRNAs
Control MacrophageFormation and Activation:
TheInflammatory Link betweenObesity and
Cardiovascular Diseases. Cells. 2014;3:702-12